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시알리스 관련 흔한 오해와 진실
시알리스, 현명하게 선택하는 방법
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비아스샵은 2025년 현재, 온라인 쇼핑의 새로운 패러다임을 제시하는 플랫폼입니다. 다양한 상품을 한 곳에서 쉽게 찾아볼 수 있는 비아스샵은 사용자 친화적인 인터페이스와 빠른 배송 서비스로 많은 사랑을 받고 있습니다.
비아스샵의 가장 큰 특징은 무엇보다도 다양한 카테고리의 상품을 제공한다는 점입니다. 의류, 전자기기, 생활용품 등 다양한 제품군을 통해 소비자들은 원하는 상품을 손쉽게 찾을 수 있습니다.
비아스샵을 이용하는 방법은 간단합니다. 회원 가입 후 원하는 상품을 검색하고 장바구니에 담아 결제하면 됩니다. 또한, 정기적인 할인 이벤트와 프로모션을 통해 더욱 저렴한 가격에 쇼핑할 수 있는 기회를 제공합니다.
2025년 비아스샵은 더욱 발전된 기술을 통해 개인 맞춤형 쇼핑 경험을 제공할 예정입니다. 인공지능을 활용한 추천 시스템과 더불어, 고객의 피드백을 반영하여 지속적으로 개선해 나갈 것입니다.
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VHAwAoII10 Aug 2025 14:58
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시알리스: 궁금증 해결과 현명한 선택 가이드
시알리스란 무엇인가?
시알리스의 효과 및 작용 원리
시알리스 복용 전 알아두어야 할 사항
시알리스 관련 흔한 오해와 진실
시알리스, 현명하게 선택하는 방법
시알리스는 발기부전 치료제로 널리 알려진 약물입니다. 많은 남성들이 성 기능 개선을 위해 시알리스에 대해 관심을 가지고 있지만, 정확한 정보 없이 오해하는 경우도 많습니다. 이 글에서는 시알리스에 대한 궁금증을 해결하고, 올바른 정보를 제공하여 현명한 선택을 돕고자 합니다.
시알리스는 타다라필이라는 성분을 주성분으로 하는 약물입니다. 타다라필은 PDE5 억제제로서, 성적 자극이 있을 때 음경으로 가는 혈류를 증가시켜 발기부전을 개선하는 효과를 나타냅니다. 다른 발기부전 치료제와 비교하여 작용 시간이 길다는 특징이 있습니다.
시알리스를 복용하기 전에는 반드시 의사 또는 약사와 상담해야 합니다. 특히 심혈관 질환, 간 질환, 신장 질환 등의 기저 질환이 있는 경우에는 더욱 주의해야 합니다. 또한, 다른 약물과 함께 복용할 경우 상호작용이 발생할 수 있으므로, 복용 중인 모든 약물에 대해 의사에게 알려야 합니다.
시알리스에 대한 흔한 오해 중 하나는 시알리스가 성욕을 증가시킨다는 것입니다. 시알리스는 발기부전을 개선하는 약물일 뿐, 성욕 자체를 증가시키지는 않습니다. 또한, 시알리스는 성적 자극이 있어야만 효과를 나타내므로, 성적 자극 없이 복용한다고 해서 발기가 되는 것은 아닙니다.
시알리스를 현명하게 선택하기 위해서는 반드시 의사의 처방을 받아야 합니다. 인터넷 등을 통해 불법적으로 유통되는 가짜 시알리스는 건강에 심각한 위협을 초래할 수 있습니다. 또한, 시알리스의 용량 및 복용 방법은 개인의 건강 상태에 따라 달라지므로, 반드시 의사의 지시를 따라야 합니다.
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RdDICIHl11 Aug 2025 03:25
테무 쿠폰 사용법
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테무 쿠폰 종류와 특징
테무 쿠폰 사용 방법: 단계별 상세 설명
테무 쿠폰 사용 시 주의사항
테무 쿠폰, 더 많은 혜택을 누리는 꿀팁
테무Temu는 다양한 제품을 저렴하게 구매할 수 있는 온라인 쇼핑 플랫폼으로, 특히 쿠폰을 잘 활용하면 더욱 알뜰한 쇼핑을 즐길 수 있습니다. 하지만 테무 쿠폰 종류도 많고 사용 방법도 헷갈릴 수 있습니다. 이 글에서는 테무 쿠폰 종류부터 사용 방법, 주의사항, 그리고 추가 혜택을 누리는 꿀팁까지, 테무 쿠폰에 대한 모든 것을 완벽하게 정리하여 여러분의 스마트한 쇼핑을 돕겠습니다.
테무 쿠폰 종류와 특징
테무에서는 다양한 종류의 쿠폰을 제공합니다. 신규 회원 쿠폰, 친구 초대 쿠폰, 특정 상품 할인 쿠폰, 특정 금액 이상 구매 시 할인 쿠폰 등 종류가 매우 다양합니다. 각 쿠폰마다 적용 조건과 할인율이 다르므로, 쿠폰을 사용하기 전에 반드시 상세 내용을 확인해야 합니다. 예를 들어, 신규 회원 쿠폰은 일반적으로 첫 구매 시에만 적용되며, 친구 초대 쿠폰은 친구가 테무에 가입하고 첫 구매를 완료해야 받을 수 있습니다.
테무 쿠폰 사용 방법: 단계별 상세 설명
테무 쿠폰 사용 방법은 매우 간단합니다. 먼저 테무 앱 또는 웹사이트에서 원하는 상품을 장바구니에 담습니다. 결제 페이지로 이동하여 주문 정보를 확인한 후, 쿠폰 적용란에서 사용 가능한 쿠폰을 선택합니다. 쿠폰이 정상적으로 적용되면 할인된 금액이 최종 결제 금액에 반영됩니다. 만약 쿠폰이 적용되지 않는다면, 쿠폰의 적용 조건 최소 구매 금액, 특정 상품 등을 다시 한번 확인해 보시기 바랍니다.
테무 쿠폰 사용 시 주의사항
테무 쿠폰을 사용할 때는 몇 가지 주의사항이 있습니다. 첫째, 각 쿠폰마다 유효기간이 있으므로, 유효기간을 반드시 확인해야 합니다. 둘째, 일부 쿠폰은 특정 상품에만 적용될 수 있습니다. 셋째, 대부분의 쿠폰은 중복 사용이 불가능합니다. 넷째, 쿠폰 코드를 직접 입력해야 하는 경우, 오타 없이 정확하게 입력해야 합니다. 이러한 주의사항을 잘 지켜야 쿠폰을 문제없이 사용할 수 있습니다.
테무 쿠폰, 더 많은 혜택을 누리는 꿀팁
테무 쿠폰으로 더 많은 혜택을 누리기 위한 몇 가지 꿀팁을 알려드립니다. 첫째, 테무 앱 푸시 알림을 활성화하여 새로운 쿠폰 정보를 빠르게 받아보세요. 둘째, 테무에서 진행하는 다양한 이벤트에 참여하여 쿠폰을 획득하세요. 셋째, 테무 친구 초대 기능을 활용하여 친구를 초대하고 쿠폰을 받으세요. 넷째, 테무 커뮤니티나 카페에서 다른 사용자들이 공유하는 쿠폰 정보를 활용하세요. 이러한 방법들을 활용하면 더욱 풍성한 혜택을 누릴 수 있습니다.
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테무 쿠폰 사용법 완벽 가이드
테무 쿠폰이란?
테무 쿠폰 받는 방법
테무 쿠폰 적용하는 방법
테무 쿠폰 사용 시 유의사항
테무 쿠폰을 활용하면 온라인 쇼핑을 더 저렴하게 즐길 수 있습니다. 이 글에서는 테무 쿠폰을 받고 사용하는 방법을 단계별로 알려드리겠습니다.
테무 쿠폰이란?
테무 쿠폰은 테무 플랫폼에서 제공하는 할인 혜택입니다. 다양한 상품 구매 시 할인을 받을 수 있으며, 신규 회원 전용 쿠폰, 이벤트 쿠폰 등 여러 종류가 있습니다.
테무 쿠폰 받는 방법
테무 쿠폰은 공식 웹사이트나 모바일 앱에서 받을 수 있습니다. 신규 회원 가입 시 자동으로 지급되는 쿠폰과 이벤트 페이지에서 수동으로 받는 쿠폰이 있습니다. 또한 테무에서 진행하는 프로모션에 참여하면 추가 쿠폰을 획득할 수 있습니다.
테무 쿠폰 적용하는 방법
장바구니에 상품을 추가한 후 결제 페이지로 이동합니다. 할인 쿠폰 적용 영역에서 사용 가능한 쿠폰을 선택하면 자동으로 할인 금액이 계산됩니다. 일부 쿠폰은 중복 사용이 불가능하니 주의하세요.
테무 쿠폰 사용 시 유의사항
테무 쿠폰은 유효기간이 있으므로 만료 전에 사용해야 합니다. 또한 쿠폰마다 적용 가능한 상품과 최소 주문 금액이 다르므로 조건을 꼼꼼히 확인하세요. 폰 사용에 문제가 있을 경우 테무 고객센터로 문의하시기 바랍니다.
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테무 첫구매 할인 디시 https://t-code.top/k_temudb/6
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테무 쿠폰 종류와 특징
테무 쿠폰 사용 방법: 단계별 상세 설명
테무 쿠폰 사용 시 주의사항
테무 쿠폰, 더 많은 혜택을 누리는 꿀팁
테무Temu는 다양한 제품을 저렴하게 구매할 수 있는 온라인 쇼핑 플랫폼으로, 특히 쿠폰을 잘 활용하면 더욱 알뜰한 쇼핑을 즐길 수 있습니다. 하지만 테무 쿠폰 종류도 많고 사용 방법도 헷갈릴 수 있습니다. 이 글에서는 테무 쿠폰 종류부터 사용 방법, 주의사항, 그리고 추가 혜택을 누리는 꿀팁까지, 테무 쿠폰에 대한 모든 것을 완벽하게 정리하여 여러분의 스마트한 쇼핑을 돕겠습니다.
테무 쿠폰 종류와 특징
테무에서는 다양한 종류의 쿠폰을 제공합니다. 신규 회원 쿠폰, 친구 초대 쿠폰, 특정 상품 할인 쿠폰, 특정 금액 이상 구매 시 할인 쿠폰 등 종류가 매우 다양합니다. 각 쿠폰마다 적용 조건과 할인율이 다르므로, 쿠폰을 사용하기 전에 반드시 상세 내용을 확인해야 합니다. 예를 들어, 신규 회원 쿠폰은 일반적으로 첫 구매 시에만 적용되며, 친구 초대 쿠폰은 친구가 테무에 가입하고 첫 구매를 완료해야 받을 수 있습니다.
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테무 쿠폰 사용 방법은 매우 간단합니다. 먼저 테무 앱 또는 웹사이트에서 원하는 상품을 장바구니에 담습니다. 결제 페이지로 이동하여 주문 정보를 확인한 후, 쿠폰 적용란에서 사용 가능한 쿠폰을 선택합니다. 쿠폰이 정상적으로 적용되면 할인된 금액이 최종 결제 금액에 반영됩니다. 만약 쿠폰이 적용되지 않는다면, 쿠폰의 적용 조건 최소 구매 금액, 특정 상품 등을 다시 한번 확인해 보시기 바랍니다.
테무 쿠폰 사용 시 주의사항
테무 쿠폰을 사용할 때는 몇 가지 주의사항이 있습니다. 첫째, 각 쿠폰마다 유효기간이 있으므로, 유효기간을 반드시 확인해야 합니다. 둘째, 일부 쿠폰은 특정 상품에만 적용될 수 있습니다. 셋째, 대부분의 쿠폰은 중복 사용이 불가능합니다. 넷째, 쿠폰 코드를 직접 입력해야 하는 경우, 오타 없이 정확하게 입력해야 합니다. 이러한 주의사항을 잘 지켜야 쿠폰을 문제없이 사용할 수 있습니다.
테무 쿠폰, 더 많은 혜택을 누리는 꿀팁
테무 쿠폰으로 더 많은 혜택을 누리기 위한 몇 가지 꿀팁을 알려드립니다. 첫째, 테무 앱 푸시 알림을 활성화하여 새로운 쿠폰 정보를 빠르게 받아보세요. 둘째, 테무에서 진행하는 다양한 이벤트에 참여하여 쿠폰을 획득하세요. 셋째, 테무 친구 초대 기능을 활용하여 친구를 초대하고 쿠폰을 받으세요. 넷째, 테무 커뮤니티나 카페에서 다른 사용자들이 공유하는 쿠폰 정보를 활용하세요. 이러한 방법들을 활용하면 더욱 풍성한 혜택을 누릴 수 있습니다.
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테무 쿠폰 사용법 완벽 가이드
테무 쿠폰이란?
테무 쿠폰 받는 방법
테무 쿠폰 적용하는 방법
테무 쿠폰 사용 시 유의사항
테무 쿠폰을 활용하면 온라인 쇼핑을 더 저렴하게 즐길 수 있습니다. 이 글에서는 테무 쿠폰을 받고 사용하는 방법을 단계별로 알려드리겠습니다.
테무 쿠폰이란?
테무 쿠폰은 테무 플랫폼에서 제공하는 할인 혜택입니다. 다양한 상품 구매 시 할인을 받을 수 있으며, 신규 회원 전용 쿠폰, 이벤트 쿠폰 등 여러 종류가 있습니다.
테무 쿠폰 받는 방법
테무 쿠폰은 공식 웹사이트나 모바일 앱에서 받을 수 있습니다. 신규 회원 가입 시 자동으로 지급되는 쿠폰과 이벤트 페이지에서 수동으로 받는 쿠폰이 있습니다. 또한 테무에서 진행하는 프로모션에 참여하면 추가 쿠폰을 획득할 수 있습니다.
테무 쿠폰 적용하는 방법
장바구니에 상품을 추가한 후 결제 페이지로 이동합니다. 할인 쿠폰 적용 영역에서 사용 가능한 쿠폰을 선택하면 자동으로 할인 금액이 계산됩니다. 일부 쿠폰은 중복 사용이 불가능하니 주의하세요.
테무 쿠폰 사용 시 유의사항
테무 쿠폰은 유효기간이 있으므로 만료 전에 사용해야 합니다. 또한 쿠폰마다 적용 가능한 상품과 최소 주문 금액이 다르므로 조건을 꼼꼼히 확인하세요. 폰 사용에 문제가 있을 경우 테무 고객센터로 문의하시기 바랍니다.
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그러나 심장병, 저혈압, 특정 약물을 복용 중인 사람은 사용하기 전에 반드시 의사와 상담해야 합니다. 시알리스는 특정 건강 상태와 약물과 상호작용할 수 있기 때문에 전문가의 지도가 중요합니다.왜 우리를 선택해야 하는가?안전한 시알리스 구매를 위한 신뢰할 수 있는 온라인 약국입니다.
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시알리스구매사이트 바로가기시알리스란 무엇인가요?시알리스는 남성들의 발기부전ED 문제를 해결해 주는 약물입니다. 발기부전은 성관계 중 발기가 잘 되지 않거나 유지가 어려운 상황을 말하는데, 시알리스는 이를 개선해줍니다. 또한, 전립선 비대증BPH이라고 불리는 상태에서도 효과가 있습니다. 전립선 비대증은 소변을 자주 보거나 배뇨가 힘든 증상인데, 시알리스가 이런 문제를 완화해 줍니다.
시알리스의 성분과 작용 원리 Cialis의 주요 성분은 **타다라필Tadalafil**입니다. 이 성분은 혈관을 확장시켜 혈액 순환을 원활하게 만드는데, 특히 성기 주변의 혈류를 증가시켜 발기를 도와줍니다. 쉽게 말해서, 성적인 자극을 받을 때 자연스럽게 발기가 될 수 있도록 돕는 역할을 합니다.시알리스의 용도적응증 Cialis로 치료할 수 있는 상황: 시알리스는 두 가지 주요 상황에서 사용됩니다:
1.발기부전ED: 성관계 시 발기가 잘 되지 않거나, 발기가 지속되지 않는 문제를 치료하는 데 사용됩니다. 시알리스는 혈액순환을 개선하여 발기를 돕습니다.
2.양성 전립선 비대증BPH: 전립선이 커져서 소변을 자주 보거나 배뇨가 어려운 경우에도 시알리스가 도움이 됩니다. 소변 배출을 원활하게 해주는 역할을 하죠.
누가 사용하면 좋을까요? Cialis는 주로 발기부전이나 전립선 비대증을 겪고 있는 성인 남성에게 적합합니다. 특히:
발기부전: 40세 이상의 남성에게 흔히 처방되지만, 나이에 상관없이 발기 문제가 있는 성인 남성도 사용할 수 있습니다.
전립선 비대증: 배뇨 문제가 있는 성인 남성에게 권장됩니다.
그러나 심장병, 저혈압, 특정 약물을 복용 중인 사람은 사용하기 전에 반드시 의사와 상담해야 합니다. 시알리스는 특정 건강 상태와 약물과 상호작용할 수 있기 때문에 전문가의 지도가 중요합니다.왜 우리를 선택해야 하는가?안전한 시알리스 구매를 위한 신뢰할 수 있는 온라인 약국입니다.
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결론: 건강을 위한 올바른 선택
시알리스는 남성의 성기능 장애 치료를 위해 널리 알려진 약물입니다. 효과적인 성분 덕분에 많은 분들이 이를 찾고 있지만, 올바르게 접근하지 않으면 위험할 수 있습니다. 이 글에서는 시알리스에 대한 기본 정보부터 안전하게 구매하는 방법까지 알아보겠습니다.
시알리스의 주성분은 타다라필이며, 이는 혈관 확장 작용을 통해 성기능 개선에 도움을 줍니다. 그러나 모든 약물이 그렇듯, 부작용이나 개인별 적응 여부 등 다양한 측면에서 의사와 상담 후 사용하는 것이 중요합니다. 특히, 심장 질환자나 고혈압 환자는 반드시 전문가의 지시를 따르세요.
인터넷을 통해 쉽게 접할 수 있는 다양한 사이트에서 시알리스를 판매하고 있습니다. 하지만 이러한 플랫폼들은 모두 신뢰할 만한 곳일까요? 불법 유통되는 제품은 효과뿐만 아니라 안전성에서도 문제가 될 수 있으므로, 정확한 정보 확인과 함께 공신력 있는 매체를 선택하는 것이 좋습니다. 또한, 가격만 보고 결정하기보다는 제품의 출처와 품질을 체크하세요.
최상의 방법은 병원이나 약국 같은 공식적인 경로를 통해 처방받는 것입니다. 이렇게 하면 본인의 건강 상태에 맞춰 적절한 용량과 복용 방식을 알 수 있으며, 혹시라도 이상 반응이 생겼을 때 즉시 대처할 수 있습니다. 더불어, 의료진과의 상담을 통해 다른 약물과의 상호작용 가능성도 점검 가능해집니다.
결론적으로, 시알리스는 효과적인 치료제이지만, 그만큼 책임감 있게 접근해야 합니다. 인터넷에서 무분별히 구매하는 대신 전문가와의 상담을 통해 최적의 해결책을 찾으세요. 건강은 소중하니까요.
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1. 의사와의 상담 필수
개인 건강 상태 확인: 심혈관 질환, 간 또는 신장 질환, 고혈압, 저혈압 등의 병력이 있는 경우, 비아그라 복용 전에 반드시 의료 전문가와 상담해야 합니다. lct.co.kr
복용 중인 약물 확인: 특히 질산염 제제예: 니트로글리세린를 복용 중인 경우, 비아그라와 함께 복용하면 혈압이 위험할 정도로 급격히 떨어질 수 있으므로 절대 병용해서는 안 됩니다. Common Health
2. 복용 방법 및 용량 준수
복용 시기: 성관계 약 1시간 전에 복용하는 것이 권장됩니다. 나무위키
용량: 일반적으로 50mg이 권장되지만, 개인의 상태에 따라 25mg에서 100mg까지 조절될 수 있습니다. 하루에 한 번만 복용해야 하며, 과다 복용은 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. lct.co.kr
3. 부작용 및 대처 방법
일반적인 부작용: 두통, 안면 홍조, 소화불량, 코막힘 등이 있을 수 있으며, 이러한 증상은 대부분 경미하고 일시적입니다.
심각한 부작용: 시야 이상, 청력 손실, 4시간 이상 지속되는 발기지속발기증 등의 증상이 나타나면 즉시 의료 전문가의 도움을 받아야 합니다. Common Health
4. 기타 주의사항
식사와의 관계: 고지방 식사는 약물의 흡수를 지연시켜 효과 발현이 늦어질 수 있으므로, 복용 전후로는 과도한 지방 섭취를 피하는 것이 좋습니다.
알코올 섭취: 과도한 음주는 비아그라의 효과를 감소시키고 부작용 발생 위험을 높일 수 있으므로, 복용 시 알코올 섭취를 자제하는 것이 좋습니다.
비아그라는 성적 자극이 있을 때만 효과를 나타내며, 성욕을 증가시키는 약물이 아닙니다. 따라서, 올바른 사용법과 주의사항을 준수하여 안전하게 복용하시기 바랍니다.비아그라 사용 후 부작용 모니터링비아그라 복용 후 부작용을 효과적으로 모니터링하기 위해 다음과 같은 사항에 주의하시기 바랍니다:일반적인 부작용 관찰:
두통: 가장 흔한 부작용으로, 약 14~30%의 사용자가 경험할 수 있습니다.
안면 홍조: 10~20%의 사용자에게 나타날 수 있습니다.
소화불량: 3~16%의 사용자에게 발생할 수 있습니다.
기타: 비강 울혈, 시각 이상, 어지러움, 발진 등이 보고되었습니다.
응급의학회지
심각한 부작용 주의:
심근경색증: 드물지만, 복용 후 급성 심근경색증이 발생한 사례가 있습니다.
발기 지속증: 4시간 이상 발기가 지속되는 경우, 즉시 의료 전문가의 도움을 받아야 합니다.
부작용 발생 시 대처:
경미한 부작용: 두통이나 안면 홍조 등 경미한 부작용은 일시적일 수 있으나, 증상이 지속되거나 심해지면 의료 전문가와 상담하시기 바랍니다.
심각한 부작용: 가슴 통증, 심한 어지러움, 시력 또는 청력의 갑작스러운 손실 등의 증상이 나타나면 즉시 의료 도움을 받으셔야 합니다.
비아그라 복용 후 이러한 부작용을 주의 깊게 모니터링하고, 이상 증상이 발생하면 즉시 의료 전문가와 상담하여 안전한 사용을 유지하시기 바랍니다.비아그라와 발기부전 관련 제품을 구매 할 수 있도록 도와드리는 온라인 전문 약국입니다.
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소화불량: 3~16%의 사용자에게 발생할 수 있습니다.
기타: 비강 울혈, 시각 이상, 어지러움, 발진 등이 보고되었습니다.
응급의학회지
심각한 부작용 주의:
심근경색증: 드물지만, 복용 후 급성 심근경색증이 발생한 사례가 있습니다.
발기 지속증: 4시간 이상 발기가 지속되는 경우, 즉시 의료 전문가의 도움을 받아야 합니다.
부작용 발생 시 대처:
경미한 부작용: 두통이나 안면 홍조 등 경미한 부작용은 일시적일 수 있으나, 증상이 지속되거나 심해지면 의료 전문가와 상담하시기 바랍니다.
심각한 부작용: 가슴 통증, 심한 어지러움, 시력 또는 청력의 갑작스러운 손실 등의 증상이 나타나면 즉시 의료 도움을 받으셔야 합니다.
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사용 방법은 간단합니다. 하루에 두 번, 각각 두 병씩 섭취하면 됩니다. 그러나 모든 보조제와 마찬가지로 개인의 건강 상태와 특성에 따라 반응이 다를 수 있으므로, 사용 전에 의사와 상담하는 것이 좋습니다. 또한, 임산부나 특정 질환을 가진 사람들은 사용을 피하거나 의사와 상의해야 합니다.
고객들의 리뷰를 살펴보면, 대부분의 사람들이 에너지 증진과 체력 향상에 만족하고 있다는 것을 알 수 있습니다. 그러나 일부 사용자들은 효과가 느리게 나타난다는 의견도 있습니다. 따라서 꾸준한 사용과 함께 개인의 건강 상태를 고려하는 것이 중요합니다.
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고객 리뷰와 평가
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비아그라와 시알리스를 처방전 없이 구매하는 방법
1. 서론
2. 비아그라와 시알리스란?
3. 온라인 구매의 장점
4. 안전한 구매를 위한 팁
5. 결론
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하지만 안전한 구매를 위해 몇 가지 팁을 고려해야 합니다. 신뢰할 수 있는 웹사이트에서 구매하는 것이 중요하며, 약물의 성분과 제조사를 확인해야 합니다. 또한, 사용자 리뷰를 참고하여 다른 사람들의 경험을 살펴보는 것도 좋은 방법입니다.
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#메벤다졸항암효과 #메벤다졸부작용1. 메벤다졸이란 무엇인가?2. 메벤다졸 복용량3. 메벤다졸 부작용4. 메벤다졸 약물 동태5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구7. 메벤다졸 임상 시험8. 메벤다졸 작용 기전 1. 메벤다졸이란 무엇인가? 메벤다졸Mebendazole, MBZ은 벤지미다졸Benzimidazole 계열의 광범위 작용형 기생충 치료제구충제다. 선충, 촌충, 회충 등 많은 기생충에 널리 작용한다. Vermox베목스, 버목스와 Ovex의 상품명으로 구미에서 널리 사용되어 온 약이다. 국내일본에서도 인가되어 있음은 물론이다.한국에서는 수출용으로 생산은 하지만 유통은 되지 않는다.2. 메벤다졸 복용량 1정 100mg으로 기생충의 치료에는 1일 100~200mg을 며칠간 복용한다. 포충증에는 장기간 투여한다. WHO 가이드라인은 단포충증cystic echinococcosis, CE은 40-50mg/kg/day를 적어도 3~6개월 복용하고 다포충증alveolar echinococcosis, AE에는 40-50mg/kg/day를 2년 이상 복용한다. 10년 이상 복용한 증례보고도 있다. 그만큼 안전성이 매우 높은 약물이라는 것이다. 3. 메벤다졸 부작용 독성이 매우 낮고 부작용이 적은 약물이다. 기생충 치료의 경우 대량의 기생충이 제거될 때 복통이나 설사를 일으킬 수 있는 정도이고 약물 자체의 독성은 거의 없다고 보고되고 있다. 그러나 드물게 알레르기 반응으로 발진이나 두드러기가 나오는 경우도 있다고 한다. 임신 중에는 복용할 수 없다. 2세 이하의 소아도 데이터가 없기 때문에 권장하지 않는다. 4. 메벤다졸 약물 동태 소화관에서의 흡수율은 20% 정도로 복용 후 2~4 시간 후 혈중 농도는 정상이다. 지방이 많은 식사와 함께 복용하면 흡수율이 높아진다. 10mg/kg 복용시 최고 농도의 평균은 137.4ng/ml0.47μM이라는 보고가 있다. 시메티딘이 메벤다졸의 약물대사 효소에 의한 분해를 억제하고 혈중 농도를 1.5배 정도 높인다는 보고가 있다. 시메티딘 자체에 항종양 효과가 있으므로 병용하는 것이 유익하다는 는 것이다.시메티딘은 히스타민 수용체 길항작용에 의해 위산 분비를 억제하는 약물로 암의 전이와 재발을 예방하는 효과가 임상시험 등에서 나타났다5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구배양세포 및 동물실험 2002년 Mukhopadhyay의 연구그룹인도이 배양 폐암세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 용량 및 시간 의존성으로 세포 사멸을 유도한다는 사실을 처음 보고한 바 있다. 50% 저해농도IC50는 0.16μM이다. 암 세포는 G2/M期에서 세포주기를 정지하고 세포 사멸을 일으키게 되는데, 정상의 인간 혈관 내피세포와 정상의 섬유아세포에 대해서는 1μM의 농도에서도 세포독성 작용은 나타나지 않았다.? 그 후, 메벤다졸의 암세포 증식 억제효과는 유방암, 난소암, 대장암, 골육종 등에서도 확인되어 IC50은 0.1에서 0.8μM이었다.폐암 세포를 누드 쥐에 이식한 실험계에서 종양의 직경이 3mm 정도 성장한 다음, 메벤다졸 1mg을 격일로 투여하는 실험 모델에서 용량 의존적으로 암세포의 증식 억제 작용이 인정되었다. 기타 쥐 실험에서는 비슷한 항종양효과가 확인되고 있다. 쥐의 꼬리정맥에서 A549 세포를 주입하여 폐 전이를 형성한 실험 모델에서 대조군은 암세포를 주입하고 21일 이후 약 300개의 폐 전이가 확인되었지만 메벤다졸 1mg을 격일로 투여한 쥐들에서는 폐 전이의 수가 80% 감소된 것으로 확인되었다. 이 실험계에서 파클리탁셀은 항종양효과를 보이지 않았다. 또한 이 동물실험에서 부작용은 전혀 나타나지 않았다고 한다.체표면적으로 환산하면 20g의 마우스 1일 1mg투여는 체중 70kg의 인간에서는 1일 500mg에 해당한다. 표준 대사량은 체중의 3/4승정확하게는 0.751승에 비례한다는 법칙이 있으며, 일반적으로 마우스의 체중 당 에너지 소비량이나 약물의 대사 속도는 인간의 약 7배로 알려져 있다. 마우스의 경우 1mg/20g는 50mg/kg, 인간에서 7mg/kg에 해당하며 70kg이면 490mg이 된다는 계산으로 보더라도 암 치료시 성인 1일 500mg 정도가 타당한 용량이라 할 수 있다. 항암제 내성 흑색종악성 흑색종 세포를 사용하여 기존의 의약품을 중심으로 약 2000종류의 화합물을 스크리닝한 연구에서는 10종류의 물질이 정상 멜라닌에 영향을 주지 않고 악성 흑색종 세포의 증식을 억제하였고 이 중 4 종류가 벤즈이미다졸benzimidazoles계 물질이었다. 그 4개는 메벤다졸mebendazole, 알벤다졸albendazole, 펜벤다졸fenbendazole, 옥시벤다졸oxybendazole이었고 그 가운데 메벤다졸이 가장 항암효과가 높았던 것으로 보고된 바 있다.메벤다졸은 2종류의 항암제 내성의 악성 흑색종 세포주에 대해 용량 의존적으로 증식을 억제하는 작용을 나타냈고 IC50은 평균 0.32μM이었다. 한편, 비종양성 멜라닌 세포주에 대한 IC50은 1.9μM이었다.인간 악성 흑색종 세포를 누드 쥐면역 결핍 쥐에 이식한 실험모델에서 메벤다졸을 1mg과 2mg을 격일로 투여하면 종양의 증식은 컨트롤메벤다졸 비투여한 경우에 비해 1mg의 경우 83%, 2mg은 77%의 증식 억제가 인정되었다. 이것은 100mg/kg의 temozolomide항암제, 상품명 : 테모달를 복강에 5일 연속 투여한 것과 효과가 비슷했다. Temozolomide는 악성 흑색종의 치료에 표준으로 사용되는 항암제로 이 연구에서는 양성 대조군으로 사용하고 있다. 이는 악성 흑색종에 대한 메벤다졸의 항종양효과는 고용량의 Temozolomide 투여에 필적하는 것으로, 게다가 부작용이 거의 없다는 특징을 나타냈다Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008. 이 실험에서 사용된 악성 흑색종의 2개의 세포주는 테모조로미드와 시스플라틴에 내성으로, 하나M-14는 변이형 p53을 가지고, 다른 하나SK-Mel-19는 정상형의 p53을 가진 세포이다. 따라서 이 두 세포주에 대해 항종양효과를 나타낸 것은 메벤다졸이 항암제 내성으로 암 억제 유전자 p53의 변이 유무에 관계없이 항종양효과를 나타내는 것을 의미한다. 또한 이 논문은 메벤다졸이 Bcl-2 단백질을 인산화하여 암세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 보고하고 있다. Bcl-2의 발현양이나 활성을 억제하는 치료법과의 병용에 의해 메벤다졸의 항종양효과를 높일 가능성이 시사해 주는 것이다.다형성 신경교종glioblastoma multiforme에 대한 메벤다졸의 효과는 2011년에 우연히 발견되었다. 그리오브라스토마를 이식한 쥐를 이용한 연구에서 쥐의 교충의 번식을 저해할 목적으로 펜벤다졸Fenbendazole을 투여한 쥐에서 이식한 종양이 증식하지 않은 것으로 확인되었다. 펜벤다졸은 동물에 사용되는 벤즈이미다졸 계열의 구충제의 일종이다. 더욱 연구를 진행하여, 벤즈이미다졸계 약물 중 메벤다졸이 가장 강력하게 그리오브라스토마의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 배양세포 실험에서는 쥐의 신경교종 세포주 GL261에 대한 메벤다졸의 50% 증식억제 농도IC50는 0.24μM, 인간의 그리오브라스토마 세포주060919에 대한 IC50은 0.1μM이었다. 그리오브라스토마 세포를 쥐에 이식하는 동물실험에서 메벤다졸의 경구 투여50mg/kg가 현저하게 생존기간을 연장시킨63% 정도 것으로 나타났다Neuro oncol 13 9 : 974-982. 2011년.대장암에 효과적인 항암물질의 탐색에서도 메벤다졸이 후보 물질로 확인되었다. 이 연구에서는 1600종류의 기존 의약품을 2종류의 대장암 세포주HCT116과 RKO를 사용하여 그 항암 작용이 고려되어 64종류의 물질이 후보로 올랐다. 그 안에 벤지미다졸benzimidazoles계 약물 알벤다졸albendazole, 메벤다졸mebendazole, 옥시벤다졸oxybendazole 펜벤다졸fenbendazole이 들어있고 특히 메벤다졸과 알벤다졸의 항종양효과가 검토되었다. 이 두 가지가 선택된 이유는 이미 의약품으로 승인된 지 오래 되어 임상시험에 바로 투입할 수 있기 때문이었다고 한다. 백혈병, 대장암, 뇌종양, 악성 흑색종에 현저한 항종양 활성을 나타냈다. 대장암 세포주에 대해서는 80%의 세포주에 대해 메벤다졸이 항종양효과를 나타냈다. 5종류의 대장암 세포주HCT 116, RKO, HT29, HT-8 and SW626를 이용한 연구에서 IC50은 어느 대장암 세포에서도 5μM 이하였고, 정상세포에 대해서는 세포 독성이 확인되지 않았다.항암제 내성 유방암 세포주SKBr-3를 이용한 연구에서는 벤즈이미다졸계 약물이 증식을 억제하는 효과를 나타냈다. 메벤다졸이 가장 강한 항종양효과를 보였고, 0.5μM 농도에서 유방암 세포의 생존율을 63.1% 감소시켰다.J Clin Exp oncol 02 02 DOI : 10.4172 / 2324-9110.1000109개 골육종 세포를 이용한 연구에서도 메벤다졸은 임상적으로 도달할 수 있는 농도에서 골육종 세포의 세포주기를 정지시켜 세포사멸을 유도했다. 6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구 메벤다졸의 인간에서의 항종양 효과에 관한 임상시험의 결과는 현시점에서는 아직 제공되고 있지 않지만 두개 사례의 보고가 있다.① 전이된 부신피질암이 장기간 억제된 증례가 2011년에 보고되었다.부신피질암은 드문 악성 종양으로 절제할 수 없는 경우에는 효과적인 치료법이 거의 없다고 한다. 이 증례에서는 여러 항암제 치료를 받았지만 효과가 인정되지 않고 진행되었다. 다른 치료법이 없는 단계가 되어, 환자는 Pubmed 문헌 검색에서 부신피질암에 메벤다졸이 항종양효과를 나타낸다는 전임상 연구결과를 찾았다. 그리고 주치의와 상담하여 기초 연구의 결과와 비교적 안전성이 높다는낮은 독성 이유에서 메벤다졸을 복용하게 되었다.메벤다졸을 1회 100mg을 1일 2회 투여하는 기생충 치료의 표준 방법을 사용하여 복용을 시작했다. 복용을 시작하여 전이의 축소를 인정하고 19개월 동안 병상 안정암이 커지지 않는이 인정되었다. 부작용은 거의 확인되지 않고 삶의 질QOL은 첫 번째 수술 전 수준까지 개선되었다. 그러나 메벤다졸 복용을 시작하고 24개월 후에 종양의 성장이 확인되어 에베로리무스everolimus를 추가했지만, 효과가 나타나지 않았다.Endocr Prac 17 3 e59-62 DOI : 10.4158 / EP10390.CR② 다른 예는 대장암의 전이에 메벤다졸을 투여한 사례가 2013년 보고되었다. 74세 남성의 전이된 진행성 대장암에서 먼저 항암제로 카페시타빈 + 오키사리프라틴 + bevacizumab을 이용했으나 효과가 없어, 카페시타빈 + 이리노테칸으로 치료하게 되었다. 그 후 표준치료 효과가 확인되지 않는 단계에서 메벤다졸이 사용되었다. 메벤다졸 단독 투여로 6주 경과 후 CT검사에서 폐와 림프절 종양은 완전 관해되었고 간 전이도 현저히 축소된 것으로 나타났다. 그러나 간 기능이 악화되어AST와 ALT의 상승 일시적으로 메벤다졸 투여를 중지하고 간 기능을 회복하고 양을 절반으로 줄여 재개하였다. CT검사에서 종양의 축소가 확인되었다. 치료를 중단하고 3개월이 지난 후 뇌 전이가 확인되어 방사선 치료를 받았고 림프절 전이가 증가했기 때문에 메벤다졸의 효과를 확인할 수 없다는 판단에서 치료를 종료하였다. 또한 5명이 메벤다졸 치료를 받아 1례에서 부분 축소가 인정되었다.Acta oncol 57 3 427-8, 2013 년7. 메벤다졸 임상 시험 암 치료에서 메벤다졸의 효과를 검토하는 2개의 임상시험이 현재 진행 중이다. 모두 뇌종양 대상자들이다. 하나는 존스홉킨스대학에서 이루어지고 있으며 테모조로마이드 치료 중인 높은 악성의 교모세포종 환자를 대상으로 한 제1상 비맹검 연구. 1일 1500mg500mg의 메벤다졸정을 1일 3회 복용 테모조로마이드와 병용할 경우의 복용량 검토 및 유효성 검토가 목적이다. 또 다른 임상 시험은 뉴욕 코헨 소아의료센터Cohen Children 's Medical Centre에서 낮은 수준 그리마를 대상으로 빈크리스틴, 카보플라틴, 테모조로마이드와 함께 복용하는 제1상, 제2상 예비시험이다. 병용에 의해 치료 효과가 높아지는지 여부를 검토하는 것이다. 100mg을 1일 2회, 70주 이상의 치료 기간으로 하여 검토되고 있다. 8. 메벤다졸 작용 기전 기생충을 사멸시키는 작용기전으로 튜부린tubulin의 중합을 저해하여 세포 분열에 중요한 역할을 하는 미세소관의 기능을 저해하는 효과가 제기되고 있다. 미세소관 저해제로는 파클리탁셀상품명; 탁솔과 빈크리스틴 등이 있다. 파클리탁셀paclitaxel은 튜부린의 중합을 촉진함으로써 미세소관microtubule을 안정화하여 암세포의 분열을 억제한다. 미세소관은 α와 β의 튜부린의 이량체로 형성되며 탁솔은 그 중 β-튜부린에 결합하여 중합을 촉진함으로써 항암작용을 나타낸다. 한편, 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 저해한다. 메벤다졸은 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합한다. *미세소관은 α-튜부린과 β-튜부린이 결합한 이종이량체헤테로 다이머를 기본단위로 구성되며, 튜부린 이종이량체가 섬유상에 연결된 것을 프로토 필라멘트라 하고, 이것이 13개 모여 관상의 구조직경 25nm을 가는 것이 미세소관이다. 세포 분열이 이루어질 때 세포 내에서 DNA가 복제되고 복제된 DNA는 미세소관에 이끌려 분열 후 각각의 세포로 나뉘게 된다. 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 억제하여 세포 분열의 M기를 정지시켜 세포 사멸을 일으킨다. 고용량을 복용하면 부작용으로 탈모, 발진, 두드러기, 위장 장애, 백혈구 감소가 발생할 수 있다. 그러나 다른 미세소관 억제제타키산계나 빈카 알칼로이드에서 볼 수 있는 말초신경 장애의 보고는 없다. 튜부린의 콜히친 결합 도메인에의 결합은 신경장애를 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 미세소관 저해 이외의 작용기전에 대해서도 지적되고 있다. 암 억제 유전자 p53 의존성 기전과 비의존성 기전에 관여한다는 보고가 있으며, p53이 정상적인 암세포도 변이된 암세포에도 항종양 작용을 나타내는 것으로 보고되었다.혈관 신생 억제 작용에 관여한다는 지적도 있다.미세소관 억제제인 타키산계나 빈카 알칼로이드를 저용량으로 메트로노믹에 사용하면 면역을 활성화하는 작용이 있다*저용량을 여러 차례 투여하는 항암제 치료로 메트로노믹 케모테라피Metronomic Chemotherapy라고 한다. 메벤다졸은 또한 면역 증강작용이 시사된다.메벤다졸과 마찬가지로 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합하여 미세소관 중합을 억제하고 부작용이 적은 약으로 노스카핀이 있다. 노스카핀은 비마약성 중추성 진해거담제이다. 노스카핀은 혈관 신생 억제 작용 등의 항종양 효과가 보고되고 있다.악성 흑색종 세포를 사용한 실험에서는 세포사멸을 억제하는 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성하고 세포사멸을 유도하는 Bax를 활성화하여 세포사멸을 일으키는 작용이 보고되고 있다. Bcl-2 Bax와 직접 결합하여 억제적으로 조절한다. Bcl-2 단백질이 인산화되면 Bax가 프리하게 되고, Bax가 다른 Bax와 호모다이머를 형성하게 되면 세포사멸이 유도된다는 메커니즘이다.Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008*Bcl-2는 Bax와 결합하여 Bax가 이량체를 형성하지 못하게 하여 미토콘드리아 막의 투과성을 억제함으로써 세포사멸을 저지한다. 메벤다졸은 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성화한다. 그 결과 프리하게 된 Bax는 미토콘드리아 외부 막에서 이량체다이머가 되어 내강을 형성하여 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 포함한 다양한 단백질이 세포질에 유출하고 단백질 분해효소 카스파아제Caspases가 활성화되어 세포사멸이 실행된다. 메벤다졸을 중심으로 메트로노믹 · 케모테라피경구 시클로포스파미드와 비노렐빈의 저용량 투여, 디클로페낙상품명 보루타렌, 셀레콕시브상품명 셀레콕스, 메트포르민상품명 메토그루코 등 부작용이 적고 저렴하면서 항종양 효과가 보고된 의약품과 병용하면 항종양 효과가 높아질 가능성이 지적되고 있다. *메벤다졸은 VEGF 수용체인 키나제 활성을 억제하여 혈관 신생을 억제한다 혈관 내피세포 성장인자 수용체Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR는 혈관 내피세포 성장 인자VEGF를 리간드로 하는 수용체형 티로신키나제의 일종으로 혈관 내피세포의 증식과 이주 촉진, 혈관 투과성 항진 등에 관여한다. 암세포는 종양 조직에 산소와 영양을 운반하는 혈관을 늘리기 위해 VEGF의 생산을 항진한다. VEGF는 혈관 내피세포의 VEGFR을 자극하여 혈관 신생을 촉진한다.? 따라서, VEGF 수용체의 활성화를 억제하는 작용은 혈관 신생을 억제하는 작용이 있어 종양 조직의 증식을 억제하고 전이를 억제하게 된다. VEGFR에는 몇 가지 아이소폼이 있는데, 혈관 신생에 가장 크게 관여하는 VEGFR-2의 티로신키나제 활성을 억제하는 작용이 메벤다졸에 있다고 지적되고 있다 . *혈관 내피세포의 혈관 내피세포 성장인자 수용체-2VEGFR-2에 혈관 내피세포 성장인자VEGF가 결합하면 VEGFR-2는 이량체를 형성하고 세포 내 티로신키나제 도메인에 존재하는 티로신 잔기의 자기인산화가 발생, 세포 내 신호전달계가 활성화되어 혈관 내피세포의 증식 및 혈관 형성이 촉진되어 혈관 신생을 촉진한다. 암 조직은 증대하기 위해 VEGF를 분비한다. 종양 조직을 배양하는 혈관이 생기면 증식과 전이가 촉진된다. 메벤다졸은 VEGFR-2의 활성화를 억제하여 혈관 신생을 억제한다. 의약품의 재개발Drug Repositioning의 경우에는, 수용체나 전사인자 등 타겟이 되는 세포 내 분자의 구조 정보와 기존의 의약품이나 개발 중인 화합물의 구조 정보를 가지고 컴퓨터에서 활성을 예측하는 방법으로 탐색이 이루어진다. 이러한 in silico컴퓨터 속에서에서의 탐색 연구에서 메벤다졸이 VEGFR-2와 결합하여 그 활성을 억제하는 작용이 있다고 보고되고 있다.그리고 실제로 혈관 내피세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 VEGFR-2에 결합하여 그 활성을 억제하고 혈관 내피세포의 증식과 이주 및 혈관 신생을 억제하는 것이 확인되고 있다J Cancer Res Clin oncol 139 : 2133-2140, 2013. 또한 메벤다졸은 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과도 보고되었다. 다음과 같은 논문이 그것이다. Mebendazole reduces vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation following vascular injury in mice 메벤다졸은 마우스의 혈관 손상에 의해 일어난 혈관 평활근 세포의 증식과 신생 내막 형성을 억제한다 PLoS one 2014 Feb 27; 9 2 : e90146. doi : 10.1371 / journal.pone.0090146. eCollection 2014. 메벤다졸은 기생충의 미세소관의 기능을 저해함으로써 그 약효가 발휘된다. 혈관 평활근 세포의 증식으로 인한 혈관 병변의 치료에 메벤다졸의 유효성을 검토할 목적으로 배양 세포를 사용한 실험계와 마우스의 동맥을 손상한 실험계에서 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 메벤다졸의 효과를 검토했다.마우스 배양 평활근 세포를 이용한 실험에서는 메벤다졸이 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하고 이 작용은 세포 내 미세소관의 구축의 변화와 관련이 있다. 생체 내에서의 혈관 평활근 세포에 대한 작용을 검토하기 위해 메벤다졸을 투여한 마우스와 비투여 쥐컨트롤에서 대퇴동맥을 와이어로 상처를 입혀 병리 변화를 비교했다. 동맥 손상 후 혈관 평활근 세포의 증식과 이동 및 신생 내막의 형성이 메벤다졸 투여 쥐에서는 비투여 쥐에 비해 억제되었다. 혈관은 기계적 손상을 받으면 상처를 복구하는 과정에서 평활근 세포가 증식하고 신생 내막의 형성이 일어난다. 쥐를 사용한 실험에서는 쥐의 대퇴동맥에 와이어로 부상을 입힌 실험모델이 자주 사용된다. 이 논문에서도 쥐의 대퇴동맥을 와이어로 상처를 만든 실험계에서 메벤다졸을 복용시키면 혈관 평활근의 증식과 신생 내막의 형성이 억제된다는 것이다. 따라서 메벤다졸은 동맥경화 등 혈관 평활근 세포의 증식에 관여하는 혈관 질환의 치료에 유용할지도 모른다는 취지의 고찰이다.메벤다졸은 혈관 내피세포 뿐만 아니라 혈관 평활근 세포의 증식도 억제하므로 효과적인 혈관 신생 억제작용에 의한 항종양 활성을 기대할 수 있음을 시사하고 있다. 이상 최근 보고서로부터 메벤다졸이 암 대체의학에 바로 사용할 만한 근거를 갖는다고 말할 수 있을 것이다.참고 문헌 Repurposing Drugs in oncology ReDO -mebendazole as an anti-cancer agent종양학에서 의약품의 적용 외 사용 : 항암제로서의 메벤다졸, Ecancermedicalscience 2014; 8 : 443.Published online Jul 10, 2014 . doi : 10.3332 / ecancer.2014.443 *메벤다졸을 사용한 암 치료 예시 -메벤다졸은 하루에 체중 1kg당 5~10mg을 기준으로 복용한다. 메벤다졸 1정이 100mg이다. 처음에는 1일 2정200mg으로 시작하고 문제가 없으면 1일 3-6정으로 늘리도록 한다. -식후에 복용한다. 기름이 많은 음식은 흡수 효율을 높여준다. -시메티딘을 1일 400~800mg 복용한다. 시메티딘은 그 자체가 항종양 효과를 나타내지만 메벤다졸의 분해를 억제하여 혈중 농도를 높이는 효과가 있다. https://6g5e.ula24.top
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WHO 가이드라인은 단포충증cystic echinococcosis, CE은 40-50mg/kg/day를 적어도 3~6개월 복용하고 다포충증alveolar echinococcosis, AE에는 40-50mg/kg/day를 2년 이상 복용한다. 10년 이상 복용한 증례보고도 있다. 그만큼 안전성이 매우 높은 약물이라는 것이다. 3. 메벤다졸 부작용 독성이 매우 낮고 부작용이 적은 약물이다. 기생충 치료의 경우 대량의 기생충이 제거될 때 복통이나 설사를 일으킬 수 있는 정도이고 약물 자체의 독성은 거의 없다고 보고되고 있다. 그러나 드물게 알레르기 반응으로 발진이나 두드러기가 나오는 경우도 있다고 한다. 임신 중에는 복용할 수 없다. 2세 이하의 소아도 데이터가 없기 때문에 권장하지 않는다. 4. 메벤다졸 약물 동태 소화관에서의 흡수율은 20% 정도로 복용 후 2~4 시간 후 혈중 농도는 정상이다. 지방이 많은 식사와 함께 복용하면 흡수율이 높아진다. 10mg/kg 복용시 최고 농도의 평균은 137.4ng/ml0.47μM이라는 보고가 있다. 시메티딘이 메벤다졸의 약물대사 효소에 의한 분해를 억제하고 혈중 농도를 1.5배 정도 높인다는 보고가 있다. 시메티딘 자체에 항종양 효과가 있으므로 병용하는 것이 유익하다는 는 것이다.시메티딘은 히스타민 수용체 길항작용에 의해 위산 분비를 억제하는 약물로 암의 전이와 재발을 예방하는 효과가 임상시험 등에서 나타났다5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구배양세포 및 동물실험 2002년 Mukhopadhyay의 연구그룹인도이 배양 폐암세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 용량 및 시간 의존성으로 세포 사멸을 유도한다는 사실을 처음 보고한 바 있다. 50% 저해농도IC50는 0.16μM이다. 암 세포는 G2/M期에서 세포주기를 정지하고 세포 사멸을 일으키게 되는데, 정상의 인간 혈관 내피세포와 정상의 섬유아세포에 대해서는 1μM의 농도에서도 세포독성 작용은 나타나지 않았다.? 그 후, 메벤다졸의 암세포 증식 억제효과는 유방암, 난소암, 대장암, 골육종 등에서도 확인되어 IC50은 0.1에서 0.8μM이었다.폐암 세포를 누드 쥐에 이식한 실험계에서 종양의 직경이 3mm 정도 성장한 다음, 메벤다졸 1mg을 격일로 투여하는 실험 모델에서 용량 의존적으로 암세포의 증식 억제 작용이 인정되었다. 기타 쥐 실험에서는 비슷한 항종양효과가 확인되고 있다. 쥐의 꼬리정맥에서 A549 세포를 주입하여 폐 전이를 형성한 실험 모델에서 대조군은 암세포를 주입하고 21일 이후 약 300개의 폐 전이가 확인되었지만 메벤다졸 1mg을 격일로 투여한 쥐들에서는 폐 전이의 수가 80% 감소된 것으로 확인되었다. 이 실험계에서 파클리탁셀은 항종양효과를 보이지 않았다. 또한 이 동물실험에서 부작용은 전혀 나타나지 않았다고 한다.체표면적으로 환산하면 20g의 마우스 1일 1mg투여는 체중 70kg의 인간에서는 1일 500mg에 해당한다. 표준 대사량은 체중의 3/4승정확하게는 0.751승에 비례한다는 법칙이 있으며, 일반적으로 마우스의 체중 당 에너지 소비량이나 약물의 대사 속도는 인간의 약 7배로 알려져 있다. 마우스의 경우 1mg/20g는 50mg/kg, 인간에서 7mg/kg에 해당하며 70kg이면 490mg이 된다는 계산으로 보더라도 암 치료시 성인 1일 500mg 정도가 타당한 용량이라 할 수 있다. 항암제 내성 흑색종악성 흑색종 세포를 사용하여 기존의 의약품을 중심으로 약 2000종류의 화합물을 스크리닝한 연구에서는 10종류의 물질이 정상 멜라닌에 영향을 주지 않고 악성 흑색종 세포의 증식을 억제하였고 이 중 4 종류가 벤즈이미다졸benzimidazoles계 물질이었다. 그 4개는 메벤다졸mebendazole, 알벤다졸albendazole, 펜벤다졸fenbendazole, 옥시벤다졸oxybendazole이었고 그 가운데 메벤다졸이 가장 항암효과가 높았던 것으로 보고된 바 있다.메벤다졸은 2종류의 항암제 내성의 악성 흑색종 세포주에 대해 용량 의존적으로 증식을 억제하는 작용을 나타냈고 IC50은 평균 0.32μM이었다. 한편, 비종양성 멜라닌 세포주에 대한 IC50은 1.9μM이었다.인간 악성 흑색종 세포를 누드 쥐면역 결핍 쥐에 이식한 실험모델에서 메벤다졸을 1mg과 2mg을 격일로 투여하면 종양의 증식은 컨트롤메벤다졸 비투여한 경우에 비해 1mg의 경우 83%, 2mg은 77%의 증식 억제가 인정되었다. 이것은 100mg/kg의 temozolomide항암제, 상품명 : 테모달를 복강에 5일 연속 투여한 것과 효과가 비슷했다. Temozolomide는 악성 흑색종의 치료에 표준으로 사용되는 항암제로 이 연구에서는 양성 대조군으로 사용하고 있다. 이는 악성 흑색종에 대한 메벤다졸의 항종양효과는 고용량의 Temozolomide 투여에 필적하는 것으로, 게다가 부작용이 거의 없다는 특징을 나타냈다Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008. 이 실험에서 사용된 악성 흑색종의 2개의 세포주는 테모조로미드와 시스플라틴에 내성으로, 하나M-14는 변이형 p53을 가지고, 다른 하나SK-Mel-19는 정상형의 p53을 가진 세포이다. 따라서 이 두 세포주에 대해 항종양효과를 나타낸 것은 메벤다졸이 항암제 내성으로 암 억제 유전자 p53의 변이 유무에 관계없이 항종양효과를 나타내는 것을 의미한다. 또한 이 논문은 메벤다졸이 Bcl-2 단백질을 인산화하여 암세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 보고하고 있다. Bcl-2의 발현양이나 활성을 억제하는 치료법과의 병용에 의해 메벤다졸의 항종양효과를 높일 가능성이 시사해 주는 것이다.다형성 신경교종glioblastoma multiforme에 대한 메벤다졸의 효과는 2011년에 우연히 발견되었다. 그리오브라스토마를 이식한 쥐를 이용한 연구에서 쥐의 교충의 번식을 저해할 목적으로 펜벤다졸Fenbendazole을 투여한 쥐에서 이식한 종양이 증식하지 않은 것으로 확인되었다. 펜벤다졸은 동물에 사용되는 벤즈이미다졸 계열의 구충제의 일종이다. 더욱 연구를 진행하여, 벤즈이미다졸계 약물 중 메벤다졸이 가장 강력하게 그리오브라스토마의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 배양세포 실험에서는 쥐의 신경교종 세포주 GL261에 대한 메벤다졸의 50% 증식억제 농도IC50는 0.24μM, 인간의 그리오브라스토마 세포주060919에 대한 IC50은 0.1μM이었다. 그리오브라스토마 세포를 쥐에 이식하는 동물실험에서 메벤다졸의 경구 투여50mg/kg가 현저하게 생존기간을 연장시킨63% 정도 것으로 나타났다Neuro oncol 13 9 : 974-982. 2011년.대장암에 효과적인 항암물질의 탐색에서도 메벤다졸이 후보 물질로 확인되었다. 이 연구에서는 1600종류의 기존 의약품을 2종류의 대장암 세포주HCT116과 RKO를 사용하여 그 항암 작용이 고려되어 64종류의 물질이 후보로 올랐다. 그 안에 벤지미다졸benzimidazoles계 약물 알벤다졸albendazole, 메벤다졸mebendazole, 옥시벤다졸oxybendazole 펜벤다졸fenbendazole이 들어있고 특히 메벤다졸과 알벤다졸의 항종양효과가 검토되었다. 이 두 가지가 선택된 이유는 이미 의약품으로 승인된 지 오래 되어 임상시험에 바로 투입할 수 있기 때문이었다고 한다. 백혈병, 대장암, 뇌종양, 악성 흑색종에 현저한 항종양 활성을 나타냈다. 대장암 세포주에 대해서는 80%의 세포주에 대해 메벤다졸이 항종양효과를 나타냈다. 5종류의 대장암 세포주HCT 116, RKO, HT29, HT-8 and SW626를 이용한 연구에서 IC50은 어느 대장암 세포에서도 5μM 이하였고, 정상세포에 대해서는 세포 독성이 확인되지 않았다.항암제 내성 유방암 세포주SKBr-3를 이용한 연구에서는 벤즈이미다졸계 약물이 증식을 억제하는 효과를 나타냈다. 메벤다졸이 가장 강한 항종양효과를 보였고, 0.5μM 농도에서 유방암 세포의 생존율을 63.1% 감소시켰다.J Clin Exp oncol 02 02 DOI : 10.4172 / 2324-9110.1000109개 골육종 세포를 이용한 연구에서도 메벤다졸은 임상적으로 도달할 수 있는 농도에서 골육종 세포의 세포주기를 정지시켜 세포사멸을 유도했다. 6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구 메벤다졸의 인간에서의 항종양 효과에 관한 임상시험의 결과는 현시점에서는 아직 제공되고 있지 않지만 두개 사례의 보고가 있다.① 전이된 부신피질암이 장기간 억제된 증례가 2011년에 보고되었다.부신피질암은 드문 악성 종양으로 절제할 수 없는 경우에는 효과적인 치료법이 거의 없다고 한다. 이 증례에서는 여러 항암제 치료를 받았지만 효과가 인정되지 않고 진행되었다. 다른 치료법이 없는 단계가 되어, 환자는 Pubmed 문헌 검색에서 부신피질암에 메벤다졸이 항종양효과를 나타낸다는 전임상 연구결과를 찾았다. 그리고 주치의와 상담하여 기초 연구의 결과와 비교적 안전성이 높다는낮은 독성 이유에서 메벤다졸을 복용하게 되었다.메벤다졸을 1회 100mg을 1일 2회 투여하는 기생충 치료의 표준 방법을 사용하여 복용을 시작했다. 복용을 시작하여 전이의 축소를 인정하고 19개월 동안 병상 안정암이 커지지 않는이 인정되었다. 부작용은 거의 확인되지 않고 삶의 질QOL은 첫 번째 수술 전 수준까지 개선되었다. 그러나 메벤다졸 복용을 시작하고 24개월 후에 종양의 성장이 확인되어 에베로리무스everolimus를 추가했지만, 효과가 나타나지 않았다.Endocr Prac 17 3 e59-62 DOI : 10.4158 / EP10390.CR② 다른 예는 대장암의 전이에 메벤다졸을 투여한 사례가 2013년 보고되었다. 74세 남성의 전이된 진행성 대장암에서 먼저 항암제로 카페시타빈 + 오키사리프라틴 + bevacizumab을 이용했으나 효과가 없어, 카페시타빈 + 이리노테칸으로 치료하게 되었다. 그 후 표준치료 효과가 확인되지 않는 단계에서 메벤다졸이 사용되었다. 메벤다졸 단독 투여로 6주 경과 후 CT검사에서 폐와 림프절 종양은 완전 관해되었고 간 전이도 현저히 축소된 것으로 나타났다. 그러나 간 기능이 악화되어AST와 ALT의 상승 일시적으로 메벤다졸 투여를 중지하고 간 기능을 회복하고 양을 절반으로 줄여 재개하였다. CT검사에서 종양의 축소가 확인되었다. 치료를 중단하고 3개월이 지난 후 뇌 전이가 확인되어 방사선 치료를 받았고 림프절 전이가 증가했기 때문에 메벤다졸의 효과를 확인할 수 없다는 판단에서 치료를 종료하였다. 또한 5명이 메벤다졸 치료를 받아 1례에서 부분 축소가 인정되었다.Acta oncol 57 3 427-8, 2013 년7. 메벤다졸 임상 시험 암 치료에서 메벤다졸의 효과를 검토하는 2개의 임상시험이 현재 진행 중이다. 모두 뇌종양 대상자들이다. 하나는 존스홉킨스대학에서 이루어지고 있으며 테모조로마이드 치료 중인 높은 악성의 교모세포종 환자를 대상으로 한 제1상 비맹검 연구. 1일 1500mg500mg의 메벤다졸정을 1일 3회 복용 테모조로마이드와 병용할 경우의 복용량 검토 및 유효성 검토가 목적이다. 또 다른 임상 시험은 뉴욕 코헨 소아의료센터Cohen Children 's Medical Centre에서 낮은 수준 그리마를 대상으로 빈크리스틴, 카보플라틴, 테모조로마이드와 함께 복용하는 제1상, 제2상 예비시험이다. 병용에 의해 치료 효과가 높아지는지 여부를 검토하는 것이다. 100mg을 1일 2회, 70주 이상의 치료 기간으로 하여 검토되고 있다. 8. 메벤다졸 작용 기전 기생충을 사멸시키는 작용기전으로 튜부린tubulin의 중합을 저해하여 세포 분열에 중요한 역할을 하는 미세소관의 기능을 저해하는 효과가 제기되고 있다. 미세소관 저해제로는 파클리탁셀상품명; 탁솔과 빈크리스틴 등이 있다. 파클리탁셀paclitaxel은 튜부린의 중합을 촉진함으로써 미세소관microtubule을 안정화하여 암세포의 분열을 억제한다. 미세소관은 α와 β의 튜부린의 이량체로 형성되며 탁솔은 그 중 β-튜부린에 결합하여 중합을 촉진함으로써 항암작용을 나타낸다. 한편, 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 저해한다. 메벤다졸은 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합한다. *미세소관은 α-튜부린과 β-튜부린이 결합한 이종이량체헤테로 다이머를 기본단위로 구성되며, 튜부린 이종이량체가 섬유상에 연결된 것을 프로토 필라멘트라 하고, 이것이 13개 모여 관상의 구조직경 25nm을 가는 것이 미세소관이다. 세포 분열이 이루어질 때 세포 내에서 DNA가 복제되고 복제된 DNA는 미세소관에 이끌려 분열 후 각각의 세포로 나뉘게 된다. 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 억제하여 세포 분열의 M기를 정지시켜 세포 사멸을 일으킨다. 고용량을 복용하면 부작용으로 탈모, 발진, 두드러기, 위장 장애, 백혈구 감소가 발생할 수 있다. 그러나 다른 미세소관 억제제타키산계나 빈카 알칼로이드에서 볼 수 있는 말초신경 장애의 보고는 없다. 튜부린의 콜히친 결합 도메인에의 결합은 신경장애를 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 미세소관 저해 이외의 작용기전에 대해서도 지적되고 있다. 암 억제 유전자 p53 의존성 기전과 비의존성 기전에 관여한다는 보고가 있으며, p53이 정상적인 암세포도 변이된 암세포에도 항종양 작용을 나타내는 것으로 보고되었다.혈관 신생 억제 작용에 관여한다는 지적도 있다.미세소관 억제제인 타키산계나 빈카 알칼로이드를 저용량으로 메트로노믹에 사용하면 면역을 활성화하는 작용이 있다*저용량을 여러 차례 투여하는 항암제 치료로 메트로노믹 케모테라피Metronomic Chemotherapy라고 한다. 메벤다졸은 또한 면역 증강작용이 시사된다.메벤다졸과 마찬가지로 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합하여 미세소관 중합을 억제하고 부작용이 적은 약으로 노스카핀이 있다. 노스카핀은 비마약성 중추성 진해거담제이다. 노스카핀은 혈관 신생 억제 작용 등의 항종양 효과가 보고되고 있다.악성 흑색종 세포를 사용한 실험에서는 세포사멸을 억제하는 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성하고 세포사멸을 유도하는 Bax를 활성화하여 세포사멸을 일으키는 작용이 보고되고 있다. Bcl-2 Bax와 직접 결합하여 억제적으로 조절한다. Bcl-2 단백질이 인산화되면 Bax가 프리하게 되고, Bax가 다른 Bax와 호모다이머를 형성하게 되면 세포사멸이 유도된다는 메커니즘이다.Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008*Bcl-2는 Bax와 결합하여 Bax가 이량체를 형성하지 못하게 하여 미토콘드리아 막의 투과성을 억제함으로써 세포사멸을 저지한다. 메벤다졸은 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성화한다. 그 결과 프리하게 된 Bax는 미토콘드리아 외부 막에서 이량체다이머가 되어 내강을 형성하여 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 포함한 다양한 단백질이 세포질에 유출하고 단백질 분해효소 카스파아제Caspases가 활성화되어 세포사멸이 실행된다. 메벤다졸을 중심으로 메트로노믹 · 케모테라피경구 시클로포스파미드와 비노렐빈의 저용량 투여, 디클로페낙상품명 보루타렌, 셀레콕시브상품명 셀레콕스, 메트포르민상품명 메토그루코 등 부작용이 적고 저렴하면서 항종양 효과가 보고된 의약품과 병용하면 항종양 효과가 높아질 가능성이 지적되고 있다. *메벤다졸은 VEGF 수용체인 키나제 활성을 억제하여 혈관 신생을 억제한다 혈관 내피세포 성장인자 수용체Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR는 혈관 내피세포 성장 인자VEGF를 리간드로 하는 수용체형 티로신키나제의 일종으로 혈관 내피세포의 증식과 이주 촉진, 혈관 투과성 항진 등에 관여한다. 암세포는 종양 조직에 산소와 영양을 운반하는 혈관을 늘리기 위해 VEGF의 생산을 항진한다. VEGF는 혈관 내피세포의 VEGFR을 자극하여 혈관 신생을 촉진한다.? 따라서, VEGF 수용체의 활성화를 억제하는 작용은 혈관 신생을 억제하는 작용이 있어 종양 조직의 증식을 억제하고 전이를 억제하게 된다. VEGFR에는 몇 가지 아이소폼이 있는데, 혈관 신생에 가장 크게 관여하는 VEGFR-2의 티로신키나제 활성을 억제하는 작용이 메벤다졸에 있다고 지적되고 있다 . *혈관 내피세포의 혈관 내피세포 성장인자 수용체-2VEGFR-2에 혈관 내피세포 성장인자VEGF가 결합하면 VEGFR-2는 이량체를 형성하고 세포 내 티로신키나제 도메인에 존재하는 티로신 잔기의 자기인산화가 발생, 세포 내 신호전달계가 활성화되어 혈관 내피세포의 증식 및 혈관 형성이 촉진되어 혈관 신생을 촉진한다. 암 조직은 증대하기 위해 VEGF를 분비한다. 종양 조직을 배양하는 혈관이 생기면 증식과 전이가 촉진된다. 메벤다졸은 VEGFR-2의 활성화를 억제하여 혈관 신생을 억제한다. 의약품의 재개발Drug Repositioning의 경우에는, 수용체나 전사인자 등 타겟이 되는 세포 내 분자의 구조 정보와 기존의 의약품이나 개발 중인 화합물의 구조 정보를 가지고 컴퓨터에서 활성을 예측하는 방법으로 탐색이 이루어진다. 이러한 in silico컴퓨터 속에서에서의 탐색 연구에서 메벤다졸이 VEGFR-2와 결합하여 그 활성을 억제하는 작용이 있다고 보고되고 있다.그리고 실제로 혈관 내피세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 VEGFR-2에 결합하여 그 활성을 억제하고 혈관 내피세포의 증식과 이주 및 혈관 신생을 억제하는 것이 확인되고 있다J Cancer Res Clin oncol 139 : 2133-2140, 2013. 또한 메벤다졸은 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과도 보고되었다. 다음과 같은 논문이 그것이다. Mebendazole reduces vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation following vascular injury in mice 메벤다졸은 마우스의 혈관 손상에 의해 일어난 혈관 평활근 세포의 증식과 신생 내막 형성을 억제한다 PLoS one 2014 Feb 27; 9 2 : e90146. doi : 10.1371 / journal.pone.0090146. eCollection 2014. 메벤다졸은 기생충의 미세소관의 기능을 저해함으로써 그 약효가 발휘된다. 혈관 평활근 세포의 증식으로 인한 혈관 병변의 치료에 메벤다졸의 유효성을 검토할 목적으로 배양 세포를 사용한 실험계와 마우스의 동맥을 손상한 실험계에서 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 메벤다졸의 효과를 검토했다.마우스 배양 평활근 세포를 이용한 실험에서는 메벤다졸이 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하고 이 작용은 세포 내 미세소관의 구축의 변화와 관련이 있다. 생체 내에서의 혈관 평활근 세포에 대한 작용을 검토하기 위해 메벤다졸을 투여한 마우스와 비투여 쥐컨트롤에서 대퇴동맥을 와이어로 상처를 입혀 병리 변화를 비교했다. 동맥 손상 후 혈관 평활근 세포의 증식과 이동 및 신생 내막의 형성이 메벤다졸 투여 쥐에서는 비투여 쥐에 비해 억제되었다. 혈관은 기계적 손상을 받으면 상처를 복구하는 과정에서 평활근 세포가 증식하고 신생 내막의 형성이 일어난다. 쥐를 사용한 실험에서는 쥐의 대퇴동맥에 와이어로 부상을 입힌 실험모델이 자주 사용된다. 이 논문에서도 쥐의 대퇴동맥을 와이어로 상처를 만든 실험계에서 메벤다졸을 복용시키면 혈관 평활근의 증식과 신생 내막의 형성이 억제된다는 것이다. 따라서 메벤다졸은 동맥경화 등 혈관 평활근 세포의 증식에 관여하는 혈관 질환의 치료에 유용할지도 모른다는 취지의 고찰이다.메벤다졸은 혈관 내피세포 뿐만 아니라 혈관 평활근 세포의 증식도 억제하므로 효과적인 혈관 신생 억제작용에 의한 항종양 활성을 기대할 수 있음을 시사하고 있다. 이상 최근 보고서로부터 메벤다졸이 암 대체의학에 바로 사용할 만한 근거를 갖는다고 말할 수 있을 것이다.참고 문헌 Repurposing Drugs in oncology ReDO -mebendazole as an anti-cancer agent종양학에서 의약품의 적용 외 사용 : 항암제로서의 메벤다졸, Ecancermedicalscience 2014; 8 : 443.Published online Jul 10, 2014 . doi : 10.3332 / ecancer.2014.443 *메벤다졸을 사용한 암 치료 예시 -메벤다졸은 하루에 체중 1kg당 5~10mg을 기준으로 복용한다. 메벤다졸 1정이 100mg이다. 처음에는 1일 2정200mg으로 시작하고 문제가 없으면 1일 3-6정으로 늘리도록 한다. -식후에 복용한다. 기름이 많은 음식은 흡수 효율을 높여준다. -시메티딘을 1일 400~800mg 복용한다. 시메티딘은 그 자체가 항종양 효과를 나타내지만 메벤다졸의 분해를 억제하여 혈중 농도를 높이는 효과가 있다. https://6g5e.ula24.top
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